Es el método invasivo por excelencia, constituye el método de elección para hacer el diagnóstico de HGNA y es el único capaz de distinguir entre el hígado graso simple y la EHNA. Además, permite clasificar la enfermedad de acuerdo al grado de actividad (grado de inflamación y daño celular) y la intensidad de la fibrosis, lo que permitirá establecer el pronóstico12.

Para unificar criterios, un grupo de expertos establecieron un índice de actividad (NAS score)20 que incluye la esteatosis (0-3), la inflamación lobular (0-3) y la degeneración hidrópica celular (0-2), de manera que un índice ≥ 5 permite el diagnóstico de certeza de EHNA, mientras que un índice ≤ 3 lo excluye. Dado que la fibrosis es la lesión que más con- diciona el pronóstico, también se ha establecido una gradación en cuatro estadios de fibrosis: 1) pericelular, 2) portal, 3) con puentes y 4) cirrosis (fig. 4). Sin embargo, la biopsia hepática no está disponible en todos los niveles asistenciales y presenta una serie de limitaciones, tales como error de muestra, tamaño de la biopsia, la variabilidad en la interpretación por parte del patólogo, el coste y, aunque baja, la morbilidad inherente a todo procedimiento invasivo.

Figura 4.

Diagnóstico histológico de hígado graso no alcohólico.

(0.12MB).

La presencia de factores de riesgo coexistentes como diabetes, SM u obesidad con elevación de las transaminasas (sobre todo la ALT) aumenta las posibilidades de presentar HGNA. No obstante, aunque la ALT es un test útil, no es válido para predecir la presencia de HGNA dado que puede cursar con ALT normal25. La combinación de marcadores serológicos y alguna técnica de imagen mejora el rendimiento diagnóstico (tabla 1).

Existen diversos índices serológicos, tales como el Fatty Liver Index (FLI), el Steatotest® y el NAFLD liver fat score, que predicen con fiabilidad la presencia de esteatosis, si bien no son útiles para predecir el grado de fibrosis26. De todos ello, el más conocido y utilizado en nuestro entorno es el FLI. Fue descrito por Bedogni en el 200627 y combina los valores de triglicéridos, la GGT, el perímetro abdominal y el índice de masa corporal (IMC). El grupo PREDAPS, grupo español, que está siguiendo una cohorte de prediabéticos, ha podido demostrar cómo la presencia de FLI como marcador de esteatosis hepática tenían un riesgo hasta 6 veces superior de desarrollar una DM2 a los 3 años de seguimiento. Estos resultados concuerdan con los de estudios previos28,29. Un estudio poblacional europeo sobre la capacidad del FLI para el diagnóstico de HGNA en una población de 2652 sujetos mayores encontró que el FLI demostró una excelente fiabilidad para identificar pacientes con HGNA, confirmada posteriormente mediante ecografía abdominal30.

Las pruebas de imagen convencionales (ecografía, tomografía computarizada [TC] y resonancia magnética [RM]) son de utilidad para visualizar los cambios en la morfología hepática secundarios a la acumulación de grasa en el hígado y permiten evidenciar con alta especificidad los cambios relacionados con cirrosis en caso de EHNA en evolución cirrótica. Por otro lado, ninguna de ellas permite diferenciar entre esteatosis simple y EHNA, así como distinguir el grado de fibrosis (tabla 1).

La diferenciación entre HGNA y EHNA tiene implicaciones pronósticas y no se pueden diferenciar mediante los signos clínicos y los síntomas, por lo que el diagnóstico debe realizarse mediante la práctica de la biopsia hepática. Para evitar la biopsia, se han evaluado numerosos marcadores séricos para predecir la existencia de EHNA, como marcadores inflamatorios que incluyen la proteína C reactiva, interleucina 6, ácido hialurónico, TNF-α, o marcadores de estrés oxidativo, como lipoproteína de baja densidad oxidizada, entre otros. Sin embargo, tanto unos como otros han sido evaluados en series cortas o estudios pilotos y con resultados contradictorios por lo que, de momento, no son recomendables en la práctica clínica diaria12,13.

Es bien conocido que la apoptosis desempeña un papel fundamental en la patogenia de la EHNA. Entre los diferentes marcadores de apoptosis, la citoqueratina 18 (CK-18) es uno de los biomarcadores más prometedores en la detección no invasiva de la EHNA. Los niveles plasmáticos de la CK-18 están significativamente aumentados en pacientes con EHNA en comparación con pacientes con HGNA40. Estas observaciones se han podido reproducir en otros estudios, y en un reciente metaanálisis se ha observado que los niveles plasmáticos de CK-18 tienen una sensibilidad del 78%, una especificidad del 86% y un AUROC de 0,82 para identificar EHNA en pacientes con HGNA41. No obstante, este marcador no está comercializado.

Recientemente, un grupo español ha desarrollado un test sanguíneo no invasivo basado en la metabolómica que permite evaluar la progresión del HGNA, el OWL Liver Test42. Los autores estudiaron el perfil metabólico de 467 pacientes con biopsia hepática (90 normal, 246 con HGNA y 131 con EHNA) y observaron que el perfil metabólico dependía del IMC, lo que pone de manifiesto que el mecanismo patogénico del HGNA podía ser diferente según el nivel individual del grado de obesidad, y que permitía diferenciar entre EHNA y HGNA. Mediante un modelo multivariante pudieron separar a los pacientes con y sin EHNA, con una buena especificidad y sensibilidad. El test ya está validado y comercializado.

Los test más validados son el Enhanced Liver Fibrosis (ELF score), el NAFLD Fibrosis Score (NFS) y el FIB-4 (tabla 2).

El ELF score se evaluó en más de 1000 pacientes, entre ellos 61 con HGNA, combinando la edad y la determinación de los niveles de tres proteínas del recambio de la matriz celular (ácido hialurónico, TIMP-1 y P3NP). El AUROC para fibrosis avanzada fue de 0,87, y aumentó a 0,9 cuando el mismo sistema de puntuación, excluyendo la edad, se aplicó a 196 pacientes43. La limitación de este estudio es la cohorte relativamente pequeña estudiada de pacientes con HGNA. Recientemente, nuestro grupo ha llevado a cabo un estudio sobre identificación de fibrosis en pacientes con elevación de las enzimas hepáticas mediante métodos diagnósticos no invasivos, que ha mostrado una buena relación con el grado de fibrosis determinado por elastografía hepática y una correlación significativa en los pacientes con fibrosis moderada o grave. El valor diagnóstico de ELF en la predicción de fibrosis fue aceptable en los pacientes con fibrosis moderada (AUROC = 0,70), pero inferior a NFS y mejor en los sujetos con fibrosis grave (AUROC = 0,93)44. Sin embargo, el principal problema de la utilización de dicho test radica en que la determinación de sus componentes no está disponible en la mayoría de los centros de salud.

El NFS es el sistema de puntuación más estudiado45. El índice incluye seis variables fáciles de obtener (edad, IMC, glucemia, recuento de plaquetas, albúmina y la relación AST/ALT) y se calcula utilizando la fórmula publicada (http://nafldscore.com). En un metaanálisis de 13 estudios que incluían 3064 pacientes, el NFS presentó un AUROC = 0,85 en la predicción de fibrosis avanzada (fibrosis en puentes o cirrosis), de modo que una puntuación inferior a −1,455 tuvo una sensibilidad del 90% y una especificidad del 60% para excluir fibrosis avanzada, mientras que una puntuación superior a 0,676 tuvo una sensibilidad del 67% y una especificidad del 97% para identificar la presencia de fibrosis avanzada41. En otro estudio, el NFS discriminó bien a los pacientes con HGNA según el grado de fibrosis (leve, moderada o grave) en la predicción de complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática, así como con la probabilidad de trasplante o fallecimiento46.

El FIB-4 está constituido por las plaquetas, ALT, AST y la edad. Inicialmente, se propuso para el estudio del grado de fibrosis en los pacientes con virus de la hepatitis C (VHC)47. El FIB-4 diagnostica correctamente los pacientes con fibrosis grave y cirrosis con un valor AUROC = 0,85 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,82-0,89) y 0,91 (IC al 95%: 0,86-0,93) respectivamente. Recientemente, se ha llevado a cabo un estudio en nuestro país para validar los índices FIB-4 y NFS para discriminar fibrosis en pacientes con HGNA. Se incluyeron 1214 pacientes todos ellos biopsiados. Los coeficientes de correlación entre NFS y FIB-4 respecto a la fibrosis avanzada fueron 0,28 (p < 0,01) y 0,38 (p < 0,01), respectivamente. El FIB-4 alcanzó un AUROC mayor para la predicción de fibrosis avanzada (0,78; IC95%: 0,74-0,82) que el NFS (0,73; IC95%: 0,69-0,76); p = 0,04. De ellos, el 39,4% (478/1214) y el 21,6% (262/1214) de los pacientes fueron clasificados como indeterminados para NFS y FIB-4, respectivamente (p < 0,01). Para la predicción de fibrosis avanzada, el valor predictivo negativo (VPN) fue del 91% (964/1055) y el valor predic- tivo positivo (VPP) del 32% (51/159) utilizando un punto de corte en NFS > 0,67. Aplicando en FIB-4 un punto de corte mayor de 2,67, el VPN obtenido fue del 90,3% (1053/1166) y el VPP del 60% (29/48). Finalmente, para excluir fibrosis, un punto de corte inferior a –1,45 para NFS alcanzó un VPP del 95% (550/577), y empleando el umbral en FIB-4 inferior a –1,30, el VPP alcanzado fue 95% (859/904)48.

Los métodos elastográficos permiten cuantificar la rigidez de los tejidos, cuyo componente principal en el hígado es la fibrosis (tabla 3).

La elastografía hepática (FibroScan®, Echosens, Francia) mide por ultrasonidos la velocidad de propagación de una onda mecánica expresada en kilopascales (kPa). A mayor velocidad de propagación, mayor rigidez del tejido. A nivel hepático, la velocidad de propagación del área explorada (1cm de diámetro y 2-4cm de longitud) se relaciona con el grado de fibrosis presente en el parénquima49.

En pacientes con HGNA/EHNA, la elastografía hepática tiene una aplicabilidad menor que en otras hepatopatías debido a la elevada prevalencia de obesidad en esta población: se han notificado fallos en el 10-16% de los sujetos, en gran parte debido a la atenuación de la onda elástica por parte de la grasa subcutánea en pacientes con un IMC > 3050. Los resultados procedentes de los estudios con la sonda XL, que permite una mayor penetración de la onda, muestran una mejora del rendimiento diagnóstico y per- mitirá poder hacer la elastografía hepática en estos en- fermos51. El rendimiento diagnóstico para diagnosticar fibrosis significativa (definida como fibrosis al menos perisinusoidal y portal/periportal) es inferior a la comunicada en pacientes con hepatopatía por otras etiologías (AUROC = 0,84-0,88). En cambio, el rendimiento es bueno para diagnosticar fibrosis avanzada (AUROC = 0,91-0,93), y óptimo para diagnosticar cirrosis (AUROC = 0,95-0,99)41. Los valores de corte aceptados, según los resultados de varios estudios, en pacientes con HGNA son 7,0kPa para fibrosis significativa, 8,7kPa para fibrosis avanzada y 10,3kPa para cirrosis50,52–54. Los valores de corte para evaluar la fibrosis son inferiores a los de los enfermos con infección crónica por VHC55,56. Recientemente se han presentado los resultados de un estudio sobre la detección precoz de hepatopatía crónica silente en población general mediante la práctica de una elastografía hepática. El estudio ha incluido un total de 3076 sujetos adultos de edades comprendidas entre 18 y 75 años procedentes de 18 equipos de atención primaria, y se definieron tres puntos de corte de la elastografía. Estos fueron: 6,8kPa, 7,6kPa y 8,0kPa. La media de la elastografía hepática fue de 5,0 ± 2,2kPa (rango 2,0-46,4kPa). Según los puntos de corte predefinidos, un 9,0%, 6,8% y un 5,8% de los sujetos tenían una elastografía hepática superior a 6,8kPa, 7,6kPa y 8,0kPa, respectivamente. Se quiso conocer cuál era el mejor punto de corte para definir la presencia de fibrosis, y este fue de 9,2kPa con una sensibilidad del 93% y una especificidad del 78% con un valor bajo la curva AUROC de 0,87. Los componentes del SM fueron factores predictivos independientes del aumento de la rigidez hepática57.