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Primer atlas de la expresión genética de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias

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Cell · 04 mayo 2021 09:00

ImmuNexUT ha sido creado por investigadores japoneses tras secuenciar los genomas completos de 79 voluntarios sanos y de 337 pacientes diagnosticados de alguna de las diez categorías diferentes de enfermedades inmunomediadas.

Investigadores japoneses han compilado una base de datos genéticos de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias, la primera de su clase, que permitirá a los científicos comprender con mayor profundidad cómo se desarrollan los trastornos inmunitarios y planificar futuros proyectos de descubrimiento de fármacos.

También esperan que este atlas de datos genómicos relacionados con el sistema inmunitario pueda aplicarse con el tiempo a la investigación de enfermedades infecciosas como la COVID-19.

"Para entender las enfermedades es esencial comprender en profundidad la función de las variantes genéticas. Con este conjunto de datos, podemos conectar los datos sobre los cambios en la secuencia del ADN asociados a una enfermedad con los genes y los tipos de células que son importantes para la patogénesis de la enfermedad", explica el autor de la investigación, Mineto Ota, de la Universidad de Tokio (Japón),  publicada en Cell, en colaboración con miembros de la institución de investigación RIKEN y de Chugai Pharmaceutical.

Muchos proyectos previos han comparado las secuencias genómicas completas de pacientes con diagnósticos médicos con las de personas sanas. Cualquier variante de la secuencia de ADN identificada en estos estudios de asociación del genoma completo se considera asociada a la enfermedad.

Pero muchas de las variantes identificadas en los estudios de asociación no se localizan en los genes, sino en porciones de ADN que regulan su expresión. La mayor parte del genoma humano no está compuesta de genes, sino este ADN regulador. Los expertos pueden saber que una porción de ADN está implicada en la regulación de los genes, pero no entender exactamente cómo o qué hace o incluso qué genes regula.

Para descubrir la función del ADN regulador se emplea un tipo diferente de estudio genómico denominado análisis de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), que intenta conectar las diferencias en la secuencia del ADN con las diferencias en la expresión de los genes.

Con los datos de eQTL, los investigadores pueden hacer conjeturas más sólidas sobre el propósito de las secuencias de ADN regulador, cómo las variantes en la secuencia reguladora podrían afectar a la expresión de los genes que regula y cómo esas diferencias en la expresión de los genes causan enfermedades.

Se han realizado otros estudios sobre eQTL centrados en el sistema inmunitario, pero esas investigaciones anteriores solo incluyeron a voluntarios sanos y examinaron un número limitado de tipos de células.

"Las enfermedades inflamatorias crean características físicas muy diferentes en las células inmunitarias en comparación con las mismas células en estado sano. Las variantes genéticas asociadas a las enfermedades inmunológicas pueden funcionar solo en el estado de enfermedad, por lo que para este tipo de estudio genético era muy importante obtener muestras de pacientes reales", señala Ota.

El equipo secuenció los genomas completos de 79 voluntarios sanos y 337 pacientes a los que se les había diagnosticado alguna de las diez categorías diferentes de enfermedades inmunomediadas, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica. Todos los voluntarios tenían ascendencia japonesa.

Entender las enfermedades inmunomediadas es un reto porque, aunque cada enfermedad es clínicamente distinta, hay muchos solapamientos y los pacientes con el mismo diagnóstico pueden mostrar síntomas muy diferentes.

"Debido a toda esta diversidad, hay un límite a lo que se puede aprender estudiando una enfermedad inmunomediada a la vez. Pero si estudiamos diez enfermedades juntas, se obtiene una imagen más amplia de este tipo de enfermedades", explica Ota.

Tras completar la secuenciación del genoma completo, los investigadores aislaron 28 tipos diferentes de células relacionadas con el sistema inmunitario de las muestras de sangre de los voluntarios y midieron la expresión génica de esas células.

La base de datos creada gracias a esta investigación recibió el nombre de Atlas de Expresión Genética de Células Inmunes de la Universidad de Tokio (ImmuNexUT).

"Vemos que cada tipo de célula inmunitaria tiene resultados eQTL distintivos en el atlas, lo que puede indicarnos cómo difiere la regulación génica entre los tipos de células y exactamente qué tipo de célula es importante para desarrollar qué enfermedad", apunta Ota.

ImmuNexUT es ahora el mayor conjunto de datos eQTL construido con voluntarios de ascendencia asiática oriental.

"Hasta ahora, en este campo, los estudios genómicos y funcionales a gran escala se han realizado principalmente con donantes europeos, aunque la diversidad de la población es fundamental para comprender con precisión las funciones genómicas -comenta Ota-. Este atlas de eQTL de sujetos japoneses también es significativo para superar este sesgo europeo-céntrico y seguir investigando las funciones de las variantes de ADN en combinación con conjuntos de datos europeos".

Referencia: Cell. 2021 Apr 21:S0092-8674(21)00429-3. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.056

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